أدلة جديدة حاسمة حول ما يحدث في أدمغة مرضى التوحد

تتضمن الرؤى الجديدة تحرير RNA – حيث تكون المادة الوراثية طبيعية ، لكن التعديلات في الـ RNA تغير النيوكليوتيدات ، التي تحمل أنماطها البيانات المطلوبة لبناء البروتينات.

وقال الدكتور دانيال جيسشفيند ، أستاذ مشارك بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجليس وجوردن ماكدونالد الأستاذ المتميز في علم الوراثة البشرية وطب الأعصاب والطب النفسي ومدير معهد جامعة كاليفورنيا لدراسات الصحة في جامعة كاليفورنيا: "من المحتمل أن يكون لتحرير الـ RNA تأثير فسيولوجي كبير في الدماغ ، ولكنه غير مفهوم بشكل جيد". الصحة. "إن تحرير RNA هو منطقة غامضة لم يتم اكتشاف آثارها البيولوجية كثيرًا. نحن نعرف ما الذي تفعله حفنة من مواقع تحرير RNA هذه فقط للبروتينات. هذه الدراسة تعطي فكرة حاسمة جديدة في فهم ما حدث في أدمغة مرضى التوحد ".

يقدر أن أكثر من 24 مليون شخص في العالم يعانون من مرض التوحد. في البلدان المتقدمة ، تم تشخيص حوالي 1.5 في المائة من الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد اعتبارا من عام 2017. يؤثر هذا الاضطراب على الاتصال والسلوك ، ويتسم بمشاكل في التواصل الاجتماعي والتفاعل الاجتماعي ، والسلوكيات المتكررة.

وقال جشويند "نحتاج أن نفهم كيف أن مجموعة من العوامل الجينية والبيئية تتقارب لتسبب التوحد". "إن تحرير RNA هو جزء مهم من لغز التوحد الذي تم تقديره بشكل كامل".

وحلل الباحثون عينات من الدماغ من 69 شخصا ماتوا ، وكان نصفهم تقريبا يعانون من اضطراب طيف التوحد (الذي يشمل التوحد والظروف ذات الصلة) ، وحوالي نصفهم لم يعملوا كمجموعة سيطرة.

وقد قامت Xinshu (Grace) شياو ، الكاتبة الرئيسية للأبحاث وأستاذة ماريا ر. روس من جامعة كاليفورنيا في علم الأحياء التكاملي وعلم وظائف الأعضاء ، وفريقها البحثي بتحليل سبعة مليارات نيوكليوتيد لكل عينة دماغية.

اكتشف فريق شياو انخفاض التحرير في أعضاء المجموعة المصابين بالتوحد. على وجه التحديد ، حددوا 3131 موقعاً للتحرير في القشرة الأمامية للدماغ ، حيث كان لدى مرضى التوحد مستويات مختلفة من تحرير الرنا من المجموعة الضابطة. في 2.308 من تلك المواقع ، خفض الأفراد المصابون بالتوحد من عملية تحرير الرنا ، كما يقول الكاتب الرئيسي ستيفن تران ، وهو طالب دراسات عليا في البرنامج المشترك بين الأقسام في جامعة كاليفورنيا في العلوم البيولوجية ويعمل في مختبر شياو. وأضاف أنه في 1،006 آخرين ، زادوا مستويات تحرير الجيش الملكي النيبالي.

في القشرة الزمنية الدماغية ، كان لدى الأشخاص المصابين بالتوحد مستويات مختلفة من تحرير الرنا من المجموعة الضابطة في 2.412 موقع تعديل ، حيث أظهر 1،471 من تلك المواقع مستويات تحرير منخفضة ، كما قال تران. في المخيخ في الدماغ ، كان لدى أعضاء مجموعة التوحد مستويات مختلفة من تحرير الرنا من أعضاء المجموعة الضابطة في 4340 موقعًا ، منها 3330 موقعًا في الدماغ المصاب بالتوحد قد انخفضت مستوياته. جميع هذه المناطق الثلاثة من الدماغ مهمة جدا في التوحد.

البحث الذي نشر في المجلة الطبيعة العصبية، هو أول دراسة شاملة لتحرير الجيش الملكي النيبالي في اضطراب طيف التوحد.

وقال شياو إن تحرير الرنا يمكن اعتباره طفرات في الرنا ، مما يشبه طفرات الدنا المرتبطة بالعديد من الأمراض.

وقال شياو ، مدير برنامج الخريجين في مجال المعلوماتية الحيوية بين جامعة كاليفورنيا وجامعة كاليفورنيا "إن نفس قطعة الدنا يمكن أن تولد نسخا متعددة من الرنا ، وربما تؤدي إلى تسلسلات مختلفة من البروتين". "يسمح تحرير RNA للخلايا بإنشاء تسلسلات بروتينية جديدة غير مكتوبة في الحمض النووي."

لقد افترض العلماء لفترة طويلة أن تسلسل RNA هو نسخة مخلصة من تسلسل DNA للجين – وأن الـ RNA هو مجرد الرسول الخلوي الذي ينفذ تعليمات الـ DNA إلى أجزاء أخرى من الخلية. "ثبت أن هذا الافتراض كان خطأ عندما تم اكتشاف تحرير الجيش الملكي النيبالي لأول مرة في الثمانينيات ،" قال شياو "، ونجد العديد من الأمثلة حيث يتم تحرير الشفرات الجينية التي نرثها من آبائنا في خلايانا".

وفي اكتشاف رئيسي آخر ، حدد الباحثون نوعين من البروتينات ، يطلق عليهما FMRP و FXR1P ، اللذان ينظمان عملية التحرير غير الطبيعية للـ RNA في اضطراب طيف التوحد. FMRP يزيد من تحرير RNA و FXR1P يقلل من تحرير RNA ، اكتشف تران. خفضت مجموعة التوحد مستويات التحرير التي تنظمها FMRP ، وكذلك خفض تحرير RNA بشكل عام.

وقال شياو "هذه أول بيانات قوية تظهر دورًا وظيفيًا واسعًا ومباشرًا لكل من FMRP و FXR1P في الدماغ البشري والتوحد".

وقال جيسشويند: "شيء ما يفعله برنامج تحسين إيكولوجي الأمعاء حرج بشكل واضح لمرض التوحد". "توضح غريس وفريقها أن هذين البروتينين المرتبطين بهما على الأرجح مسؤولان عن تحرير الـ RNA المُخفّض ، بالإضافة إلى زيادة تحرير RNA في بعض الأحيان."

وقال إنه من غير المعروف حاليا ما إذا كانت التغييرات التي أجراها الأشخاص المصابين بالتوحد في عملية تحليل الرنا قد تسببت في مرض التوحد لديهم أو ساهمت في هذا الاضطراب أو كانت نتيجة لذلك. وقال جشويند الذي امتدح أبحاث فريق شياو على أنه "أنيق ورائع" قائلا "لا يمكننا أن نعطي السببية".

ويمكن أيضا تعطيل تعديل الحمض النووي الريبي في الفصام والاضطراب الثنائي القطب والاكتئاب الشديد. يخطط فريق البحث لمواصلة دراسة هذا بالإضافة إلى أمراض الدماغ الأخرى.

كرر شياو وتران النتائج التي توصلوا إليها من خلال تحليل القشرة الأمامية من مجموعة مختلفة من 22 شخصًا لديهم اضطراب طيف التوحد ومجموعة تحكم من 23 دون الاضطراب. ووجدوا نفس نمط تخفيض التعديلات كما وجدوا في الأصل ، قال تران.

وجد الباحثون تحريرات RNA في الجينات ذات الأهمية العصبية الحرجة لمرض التوحد ، بما في ذلك CNTNAP2 و CNTNAP4 و NRXN1 و NRXN3 و ANK2 و NOVA1 و RBFOX1.

استخدمت شياو وتران أساليب قوية في المعلوماتية الحيوية والإحصاء لتحديد مواقع تحرير RNA ، بما في ذلك طريقة مشابهة لـ GIREMI التي صممها Xiao في عام 2015 مع Qing Zhang ، وهي عالمة ما بعد الدكتوراه في مختبرها السابق.

في البحث عن أسباب الأمراض ، ركزت معظم الأبحاث على البحث عن الطفرات في الحمض النووي. وقال شياو: "ما كان مفقودا ، حتى وقت قريب ، هو البحث عن طفرات الحمض النووي الريبي غير المشفرة في الحمض النووي. ويمكن أن يكون لهذه التغيرات في الرنا تأثير مماثل لطفرات الدنا".

وقال الباحثون إن هذه الدراسة قد تؤدي في النهاية إلى علاجات جديدة للتوحد ، لكن من المحتمل ألا تستمر لسنوات عديدة.

وتشمل مصادر تمويل البحث المعهد الوطني لبحوث الجينوم البشري ، والمعهد الوطني للصحة العقلية (وكلا المعاهد جزء من المعاهد الوطنية للصحة) ، ومبادرة أبحاث التوحد الخاصة بمؤسسة سايمونز.