التليف الكيسي
التليف الكيسي هو اضطراب وراثي يؤثر بشكل رئيسي على الناس من أصل أوروبي. وتشير التقديرات إلى حدوث 1 في كل 2500 إلى 500 4 مولود حي في هؤلاء السكان وتركز بشكل خاص في الأشخاص المنحدرين من أصول شمال غرب أوروبا. وهو أقل شيوعًا بين الناس من أصل أفريقي (حوالي 1 لكل 17000 ولادة حية) ونادر جدًا لدى الأشخاص من أصل آسيوي. كان من المعروف منذ فترة طويلة أن الاضطراب المتنحي – أي الأشخاص الذين يرثون جينًا معيبًا من كلا الوالدين سوف يظهر المرض. ليس للمرض أي مظاهر في الزيجوتات المتغايرة – أي الأفراد الذين لديهم نسخة عادية واحدة ونسخة واحدة معيبة من الجين المعني. ومع ذلك ، عندما يكون كلا الأبوين متغايرو الزيجوت ، قد يتوقعان ، على أساس الصدفة ، أن يصاب واحد من أصل أربعة من ذريتهم بالمرض. في عام 1989 تم عزل الجين المعيبة المسؤولة عن التليف الكيسي. الجين ، ودعا الكيسي الكيسي الغشاء المنظم تصرف ، أو CFTR، تقع في منتصف الكروموسوم 7 وتشفر بروتين بنفس الاسم ، المعين CFTR.
التليف الكيسي يؤثر على عمل الجسم الغدد الخارجية الخارجية – على سبيل المثال ، الغدد المخاطية والغدد العرقية – في الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي. داخل خلايا الرئتين والأمعاء ، يقوم البروتين CFTR بنقل الكلوريد عبر أغشية الخلايا وينظم القنوات الأخرى. هذه الوظائف ضرورية للحفاظ على سيولة الإفرازات المخاطية وضبطها. هي سبب معظم حالات التليف الكيسي من قبل الطفرة التي تقابل إنتاج بروتين CFTR الذي يفتقر إلى الحمض الأميني فينيل ألانين. ونتيجة لذلك ، تتراكم أيونات الكلوريد والصوديوم داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى سحب السوائل إلى الخلايا وتسبب في تجفيف المخاط الذي عادةً ما يغطي هذه الأسطح. يتراكم المخاط السميك اللزج في الرئتين ، ويسد القصبات الهوائية ويجعل التنفس صعباً. هذا يؤدي إلى التهابات الجهاز التنفسي المزمنة ، وغالبا مع المكورات العنقودية الذهبية أو Pseudomonas aeruginosa. السعال المزمن ، والالتهاب الرئوي المتكرر ، والفقدان التدريجي لوظيفة الرئة هي المظاهر الرئيسية لمرض الرئة ، وهو السبب الأكثر شيوعًا لوفاة الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي.
في الجهاز الهضمي ، تتداخل الإفرازات المخاطية السميكة بشكل غير طبيعي مع مرور الأنزيمات الهاضمة وبالتالي تمنع امتصاص الجسم للمغذيات الأساسية. يمكن أن يؤدي سوء الهضم الناتج وسوء امتصاص الطعام إلى إصابة الأفراد المتضررين بسوء التغذية بالرغم من اتباع نظام غذائي كافٍ. غالباً ما يكون البراز شديد الدهنية ، ذو الرائحة الكريهة ، هو أول علامات الإصابة بالتليف الكيسي. حوالي 10 بالمائة من الأطفال المصابين بالتليف الكيسي يعانون من انسداد معوي عند الولادة بسبب الإفرازات السميكة. بالإضافة إلى ذلك ، الطفرات في CFTR ويرتبط الجين مع تنكس في ductus deferens والعقم عند الذكور البالغين الذين لديهم التليف الكيسي.
التليف الكيسي يسبب الغدد العرقية لإنتاج العرق الذي يحتوي على محتوى الملح بشكل غير طبيعي. نسبة الملح العالية في العرق هو أساس “اختبار العرق” ، وهو الاختبار التشخيصي النهائي لوجود التليف الكيسي. يمكن الكشف عن الطفرات المرتبطة بالتليف الكيسي في اختبارات الفحص. هذه الاختبارات فعالة في تحديد حاملات البالغين (مغايرة الزيجوت) ، الذين قد يمرون طفرة على ذريتهم ، وكذلك في تحديد الأطفال حديثي الولادة الذين قد يكونون في خطر لهذا الاضطراب.
يشمل علاج التليف الكيسي تناول ملاحق إنزيم البنكرياس واتباع نظام غذائي غني بالسعرات الحرارية والبروتين والدهون. يستخدم العلاج الفيزيائي القوي على أساس يومي لتخفيف واستنزاف الإفرازات المخاطية التي تتراكم في الرئتين. الأدوية مثل يتم إعطاء dornase alfa ، وهو شكل مؤتلف من إنزيم deoxyribonuclease ، إلى المخاط الرفيع ، مما يسهل تخليصه من الرئتين من خلال السعال. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام موسعات القصبات لتخفيف العضلات الملساء التي تبطن الشعب الهوائية وتتسبب في انقباض مجرى الهواء ، مما يجعل من السهل على المرضى التنفس. يمكن إعطاء هذه العوامل عن طريق جهاز الاستنشاق أو البخاخات ، والذي يتم تشغيله بواسطة ضاغط يعمل على رش مادة دوائية في المسالك الهوائية. عامل مضاد للالتهابات وقد تبين ايبوبروفين لإبطاء تدهور أنسجة الرئة في بعض مرضى التليف الكيسي. في الحالات الشديدة ، يمكن اعتبار زراعة الرئة. كثير من المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي يأخذون المضادات الحيوية بانتظام ، وأحيانًا في شكل هباء ، من أجل مكافحة عدوى الرئة.
من بين أكثر العلاجات الواعدة قيد التحقيق للتليف الكيسي هو العلاج الجيني. ظهر العلاج الجيني لأول مرة كشكل من أشكال العلاج المحتملة في عام 1990 ، عندما نجح الباحثون في استعادة وظيفة قناة كلوريد CFTR في الخلايا الظهارية الرئوية والمجاري الهوائية التي تحمل CFTR الطفرات. واستخدم الباحثون تكنولوجيا الحمض النووي المؤتلف لتوليد نواقل فيروسية تحتوي على نسخ عادية من CFTR الجينات. ثم تم نقل هذه النواقل إلى الخلايا المستزرعة ، والتي أدرجت الجينات العادية في حمضها النووي. أدى هذا النجاح إلى أول تجربة سريرية للعلاج الجيني للتليف الكيسي في عام 1993. وقد استخدمت نفس التقنية لإدخال CFTR الجين إلى فيروس adenovirus ناقص النسخ المتماثل الذي كان يدار بعد ذلك في أنوف ورئتين من المرضى. هذه التجربة الأولى بدت ناجحة في البداية ، حيث لوحظ زيادة التعبير عن البروتين CFTR بعد فترة وجيزة من العلاج. ومع ذلك ، عانى المرضى من آثار جانبية شديدة ، بما في ذلك التهاب الرئة وعلامات العدوى الفيروسية. منذ تسعينيات القرن العشرين ، شهد العلاج الجيني لمرض التليف الكيسي تطوراً ملحوظاً ، وتميزت نتائج التجارب السريرية بتحسن مطرد. ومع ذلك ، فقد أثبتت أنظمة الدفاع الطبيعية في الرئتين والممرات الهوائية وجود عوائق كبيرة أمام امتصاص الخلايا الفيروسية للناقلات الطبيعية. CFTR الجينات. ونتيجة لذلك ، أصبح تطوير نظام فعال لتوصيل الجينات محورًا رئيسيًا لعلاج الجين التليف الكيسي. تشمل أنظمة التسليم قيد الدراسة نواقل البوليمر الموجبة ، الجسيمات الليفية الموجبة ، والفيروسات المرتبطة بالفيروس الغدومي. هذا الأخير ، الذي يمكن أن يرتبط بنوع من المستقبلات التي تم التعبير عنها بأعداد كبيرة على سطوح خلايا الرئة ، أثبت فعاليته بشكل خاص في الدراسات المختبرية التي تستخدم أنسجة الرئة البشرية.
